Peter Parker adalah seorang siswa sekolah menengah yang dikucilkan oleh orang tuanya saat ia masih kecil, dan harus diasuh oleh Paman Ben dan Bibi May. Seperti kebanyakan remaja lainnya, Peter mencoba mencari tahu jati dirinya dan bagaimana ia menjadi orang seperti sekarang. Saat Peter menemukan tas kerja misterius milik ayahnya, ia memulai pencarian untuk memahami hilangnya orang tuanya – yang membawanya langsung ke Oscorp dan laboratorium Dr. Curt Connors, mantan rekan ayahnya. Saat Spider-Man berhadapan dengan alter ego Connors, Si Kadal, Peter akan membuat pilihan yang mengubah hidupnya untuk menggunakan kekuatannya dan membentuk takdirnya untuk menjadi pahlawan.