Stuart, seekor tikus putih yang menggemaskan, masih hidup bahagia dengan keluarga angkatnya, The Littles, di sisi timur Central Park, Manhattan. Petualangan tikus yang lebih gila lagi akan berlangsung saat Stuart, saudara manusianya, George, dan kucing nakal mereka, Snowbell, berangkat untuk menyelamatkan seorang teman.