Lincoln Burrows saat ini dijatuhi hukuman mati dan dijadwalkan akan dieksekusi dalam beberapa bulan mendatang atas pembunuhan yang menurut adiknya, Michael, tidak dilakukannya. Tanpa pilihan lain dan waktu yang semakin menipis, Michael mengambil tindakan drastis untuk memenjarakan dirinya bersama saudaranya di lembaga pemasyarakatan negara bagian Fox River. Begitu berada di dalam, Michael, seorang insinyur struktur yang memiliki cetak biru penjara, mulai menjalankan rencana rumit untuk membebaskan Lincoln dan membuktikan bahwa dia tidak bersalah.