Saat musim pertama dimulai, agen khusus FBI Olivia Dunham dipanggil untuk menyelidiki wabah misterius yang hampir membunuh pasangannya. Satu-satunya orang yang punya jawaban adalah seorang ilmuwan yang dirawat di rumah sakit jiwa, Dr. Walter Bishop yang hanya bisa dibebaskan jika di bawah pengawasan putranya yang sudah lama tidak ada kabar beritanya. Bersama-sama, ketiganya menemukan bahwa jawaban atas misteri ini hanyalah sebagian kecil dari kebenaran yang jauh lebih besar dan lebih mengejutkan.