Perang selama lima puluh tahun antara Federasi Timur Raya dan Eropa – yang sekarang bergabung menjadi Eurasia – telah memakan korban di planet Bumi. Sebagai akibat dari penggunaan senjata biologis, kimia, dan nuklir, sebagian besar Bumi menjadi tidak dapat dihuni dan orang-orang menjadi mangsa penyakit baru. Proyek “Neo-cell” milik Profesor Azuma, yang seharusnya menjadi jawaban atas kesulitan umat manusia, berubah menjadi mimpi buruk yang menjadi kenyataan ketika mutan yang muncul dari eksperimen tersebut melarikan diri dan menyatakan perang terhadap umat manusia. Putra Azuma, Tetsuya, yang terbunuh selama perang sebelumnya, terlahir kembali menjadi cyborg Casshern sebagai harapan terakhir umat manusia melawan ancaman mutan baru. Film fiksi ilmiah live-action ini berdasarkan anime Jepang tahun 1973 dengan nama yang sama.